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難治性喘息の種類と治療について

【「難治性喘息」って何?】の第2回目です。

1回目はコチラ👇



今回は、難治性喘息の種類と分類、そして治療について、です。
すこし難しくなるので、よく分からなかった方はコメントで質問してくださいね😊






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難治性喘息の3つのグループ

WHO(世界保健機構)による難治性喘息の定義は、
コントロール不良の喘息であり、それが頻繁・重篤な増悪(あるいは死亡)、薬剤の副作用、あるいは慢性の病的状態(回機能障害あるいは小児の肺の成長遅延を含む)に結びつくもの
と定義されています。
これをもとに、難治性喘息は3つのグループに分類できます。


1、未治療の喘息
未治療であったり、不適切な治療で喘息がコントロール不良の状態。

2、治療困難な喘息
喘息以外の因子によって、治療反応性が悪い状態。
吸入手技の不良、受動喫煙、アレルゲンの除去不良、ストレス、あるいは未治療・治療不十分な併存症など。

3、治療抵抗性喘息
喘息以外の因子を除外してなお、高強度の治療をしてもコントロール不良の状態。
最高レベルの治療によってのみコントロールが維持できている状態も、このグループに含まれます。



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フェノタイプの分類

最近の研究で、喘息は「単一の疾患ではなく、喘鳴と呼吸困難を主訴とする症候群」であると認識されるようになってきました。
臨床像や、さまざまな評価の項目をもとに患者を分類し、特徴ある集団に分けていくことを「フェノタイプ(表現型)分類」といい、それぞれのタイプに応じた適切な治療を行うことで、より適切な治療が提供されることが期待できます。


フェノタイプは4つの型に分類されます。
分類するための項目は、
  • スパイロメトリー
  • 喘息症状
  • アレルギーの有無
  • 喘息罹患歴・発症年齢・家族歴
  • 増悪による経口ステロイド薬使用頻度・医療機関受診
  • 併存症の確認
です。
「併存症」は、胃食道逆流症、重症副鼻腔炎、肥満、睡眠時無呼吸症候群や、繰り返す下気道感染など。


  関係因子 治療選択候補
 アレルギー型   花粉症
 季節性増悪
 IgE高値
 特異的アレルゲン陽性 
 抗IgE抗体
 抗IL-4 / 抗IL-13抗体 
 抗IL-4抗体
好酸球優位型  好酸球性気道炎症
 血液・喀痰好酸球
 FeNO高値
 抗IL-5抗体
 抗IL-4 / IL-13抗体
 抗IL-4抗体
肺機能低下型  慢性気道閉塞
 気道リモデリング
 気管支壁肥厚
 粘液産生亢進
 LAMA
 抗IL-13抗体
好中球優位型  非アレルギー型
 繰り返す下気道感染
 マクロライド系抗菌薬 
 LAMA
 CXCR2阻害薬

(参考文献:難治性喘息診断と治療の手引き(2019) [ 日本呼吸器学会 ]



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難治性喘息の治療方法

最大限の薬を使って何とかコントロールしている状態、またはそれでもコントロール不良な難治性喘息では、最近になって、アレルギーに関係するIgEや好酸球をターゲットにした生物学的製剤や、固くなった気管支を物理的に温めて広げる手術も、治療の選択肢にできるようになっています。

難治性喘息の患者さんに効果を上げていますが、いずれも高額な治療になります。
なので使用前には「限度額認定申請」をして高額医療の用意をする必要があります。



ヒト化抗IgEモノクローナル抗体製剤 ゾレア®

一般名は「オマリズマブ(Omarizumab)

IgEと「高親和性受容体(FcεRI)」の結合を阻害することで、マスト細胞などの炎症細胞の活性化を抑えてアレルギー反応を食い止め、喘息の症状を減らす効果があります。
ゾレア®は、2009年に使用できるようになりました。

喘息では、B細胞からIgE抗体というたんぱく質が大量に作られます。
IgE抗体はマスト細胞と結合し、体内に侵入したアレルゲンとくっつきます。アレルゲンがくっつくと、マスト細胞が活性化して炎症性物質(ヒスタミンやロイコトリエンなど)を放出し、その結果、気道に炎症が起こります。

IgE抗体には、「Cε3(受容体結合部位)」があります。これはマスト細胞に結合する時、くっつく場所となる「RcεRI(高親和性受容体)」とくっつくためのシールのようなものですが、ゾレア®はIgEのRcεRIに先にくっついてしまうことで、マスト細胞にIgEが結合しないようにする、というお薬です。


ゾレア®の値段(2020年4月現在)
75mgで14,812円
150mgで29,147円


ゾレア®の適応
ゾレア®の治療を受ける為には、5つの条件をすべて満たしている必要があります。
  1. 高用量の吸入ステロイドに加えて、複数の喘息の薬を使っている
  2. 症状のコントロールが不良(毎日喘息の症状がある・呼吸機能が低下している・夜間症状が週1回以上ある のいずれかひとつ)
  3. 血清中総IgE濃度が、30~1.500 IU/mLの範囲内
  4. アレルギーがある
  5. 体重が20~150kgの範囲内
6歳以上の難治性喘息、重症花粉症、蕁麻疹に適応されます。


ゾレア®の治療
通常1回75~600mlを、2週間または4週間ごとに皮下注射する薬です。
総IgE値や体重で投与量や間隔は変わりますが、原則として16週間(4回または8回)投与を行い、効果を判定して継続するか判断されます。


ゾレア®の主な副作用
主な副作用として、注射部位の赤みかゆみ腫れ痛み等。

その他、重篤な副作用として以下があります。
  • 呼吸困難
  • 立ちくらみ
  • 湿疹
  • 蕁麻疹
  • 全身のかゆみ
  • 喉の奥の腫れ
  • アナフィラキシーショック
これらの症状が現れないかを見る為に、注射後しばらく病院にて経過観察が必要になります。






ヒト化抗IL-5モノクローナル抗体製剤 ヌーカラ®

一般名は「メポロズマブ(Mepolizumab)

好酸球がIL-5(インターロイキン-ファイブ)と結合することを阻害することで、好酸球の増殖や分化、浸潤、活性化及び生存を抑制して好酸球数を減少させることで、好酸球性炎症を抑えて喘息の症状を減らす効果があります。

好酸球は、炎症に関わる白血球の一種です。
好酸球が増えたり活性化したりするためには、Th2細胞で作られる「インターロイキン5(IL-5:interleukin-5)」というサイトカイン(細胞間の情報伝達物質)が必要です。好酸球の表面にはIL-5がくっつくための受容体がありますが、ヌーカラ®はIL-5に直接くっついて、好酸球の表面にある受容体にくっつかないように阻害する効果があります。

IL-5と結合できない好酸球は、増殖や活性化、生存を抑制されるので血中好酸球数が減少するという薬です。
ヌーカラ®は、2016年に使用できるようになりました。

ヌーカラ®の値段(2020年4月現在)
100mg 179,269円

ヌーカラ®の適応
ヌーカラ®は投与前の血中好酸球数が多いほど効果が大きいので、
  • 治療開始時に150/μL以上
  • 過去12か月間に300/μL以上
が使用の目安となっています。
12歳以上の難治性喘息の人が適応になります。


ヌーカラ®の治療
4週間ごとに、固定量の100mlを皮下注射します。


ヌーカラ®の副作用
主な副作用としては、注射部位の痛み、赤み、腫れ、かゆみ、熱くなる。
また頭痛も多くみられます。

重篤な副作用として、アナフィラキシーが起こることがあります。
蕁麻疹、全身のかゆみ、呼吸困難、腹痛、吐き気、意識障害等が出た場合はヌーカラ®の使用を中止し、すぐに医師の診察を受けましょう。

(参考:ヌーカラによる治療を受けられる患者様へ(PDFファイル)


ヒト化抗IL-5受容体αモノクローナル抗体製剤
ファセンラ®

一般名は「ベンラリズマブ(Benralizumab)

好酸球がIL-5と結合することを阻害することで、血中好酸球数を減少させる薬です。
ヌーカラ®と違うところは、ファセンラ®は「IL-5受容体に作用する」点で、好酸球の表面にある受容体をふさいでしまう事で、IL-5との結合を阻害して好酸球を減少させます。

また、ファセンラ®と結合している好酸球は、ナチュラルキラー細胞(NK細胞:リンパ球の免疫細胞)の攻撃で除去されるという特徴的な作用があります。
これを「ADCC活性(抗体依存性細胞障害:Antibody-Dependent-Cellular-Cytotoxicity」と言います。

ファセンラ®は、2018年に使用できるようになりました。

ファセンラ®の値段(2020年4月現在)
30mg 358,045円


ファセンラ®の適応
血中好酸球数が高い方が効果が高い。
成人の難治性喘息の人が適応されます。
小児喘息には適応がありません。


ファセンラ®の治療
1回30mlを皮下注射で注射します。
最初の投与から3回目までは4週間ごとで、4回目以降は8週間毎の投与になります。


ファセンラ®の副作用
主な副作用として、注射部位が硬くなる、痛む、赤く腫れる、かゆくなる。
また、頭痛や発熱もみられます。

稀に咽頭炎過敏症反応もあります。
蕁麻疹、血管・喉の腫れを感じた場合はすぐに主治医の診察を受けましょう。





ヒト型抗ヒトIl-4/14受容体モノクローナル抗体
デュピクセント®

一般名は「デュピルマブ(dupilumab)

IL-4受容体に対する抗体で、IL-4やIL-14のサイトカインをブロックすることで、炎症を抑える薬です。

気道が刺激されると、Th2細胞(アレルギー炎症の主役となるリンパ球)やILC2細胞(2型自然リンパ球。ステロイドが効きにくいとされる)が活性化され、IL-4、5、13といったサイトカインが放出され、好酸球が増殖したり、気道壁が厚くなり気道粘液が過剰に分泌されたりします。
デュピクセント®は、IL-4とIL-13の働きを抑えることでB細胞や好酸球、マスト細胞などのアレルギーに関わる細胞の活性化を抑え、気道壁が厚くなったり、気道分泌液の過剰分泌を抑えることができます。

デュピクセント®は、2019年に使用できるようになりました。


デュピクセント®の適応
デュピクセント®を受ける場合、毎日中用量~高用量の吸入ステロイドと、その他の長期管理薬による治療を正しく行っていても、コントロール不良だったり、経口ステロイドを頻回に使用し、中止できないような場合に適用されます。
12歳以上の難治性喘息に適応されます。

また、アトピー性皮膚炎や慢性副鼻腔炎の患者さんにも適応があります。


デュピクセント®の治療
1回300mlを皮下注射します。
最初の投与は600ml、それ以降2週間ごとに300mlを皮下注射します。

デュピクセント®は、医師の判断で自宅で自己注射できることが特徴です。


デュピクセント®の副作用
主な副作用として、注射部位が痛む、赤く腫れる、かゆくなる。
また、頭痛や発熱もみられます。

まれに過敏症反応や、一時的に好酸球増加症状が現れます。

・好酸球増加症状
血中の好酸球が一時的に増加することで症状が現れること。
  • 発疹・むくみ
  • 咳、発熱、なるさ、息切れ、呼吸困難、喘鳴、血痰
  • 動悸、息苦しさ
  • 手足のしびれ、麻痺(動きが悪くなる)




気管支サーモプラスティ(BT:bronchial thermoplasty)

気管支熱形成術。

気管支鏡を使って、カテーテルを気管支に入れ、電極で気管支の内側を65℃に温めることで気管支平滑筋を減少させる、手術です。
難治性喘息で気道のリモデリングが進み、気管支平滑筋が肥大してしまっている状態を、物理的に薄くすることで、気道が広がり、喘息の症状が抑えられます。

ただし、BTをしたからと言って、「喘息が完治する」というものではありません。
BTを受けた後も、医師の指示に従ってお薬は使い続けましょう。


気管支サーモプラスティの適応
治療ステップ4の治療を適切に続けていてもなお、喘息の症状が出る、18歳以上の人。

ただし、以下の人は適応外です。
  • 18歳未満
  • ペースメーカー、体内式除細動器、その他の植え込み式医療用電気機器を使用している方
  • 以前にBTを受けたことのある方
  • 血液凝固障害が疑われる方
  • 医師の指示による抗凝固薬、抗血小板薬、アスピリン、NSAIDs等の使用を中止できない場合
  • 気管支鏡手技に必要な薬剤の使用が不可の場合(リドカイン、アトロピンなど)
  • 呼吸器感染症に罹患している場合
  • 過去14日間に喘息増悪、または経口ステロイドの容量を変更した場合


気管支サーモプラスティの治療
BTは3回に分けて治療します。
1回目で右下肺の気管支、3週間以上あけて、2回目で左下肺の気管支、3週間以上あけて、左右上肺の気管支、と気管支全体を3回に分けて治療します。

BTは手術で、麻酔を使って行うため入院治療になります。

BTを受ける3日前から、BTの翌日まで、1日1回、経口ステロイド薬を服用します。
BT前日に入院し、当日はまず呼吸機能検査をします。
気管支拡張剤を吸入し、喉に麻酔をします。気管支に内視鏡を入れ、電極の付いたカテーテルで気管支の中を65℃に温めながら気管支の中を広げていきます。
手技は1回60分程度で終了します。
BT翌日、経口ステロイドを服用し、2日後以降に呼吸機能検査をし、退院になります。

(参考:http://www.btinfo.jp/



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まとめ 難治性喘息にならないために

まとめです。

難治性喘息とは、「十分な投薬治療をしても、コントロールができない喘息」です。治療ステップをどんどん上げて、お薬も限界まで使ってなおコントロール不良になると、「難治性喘息」「重症喘息」と呼ばれます。

そうならないために、毎日の自己管理、環境管理、そしてお薬の管理をきちんと行い、「喘息をコントロールしてやるぜ!」の気持ちで頑張りましょう。

気を付けないといけないことが多くて、ダメと言われることも多く、嫌になることも多い病気ですが、きちんとコントロールできれば、健康な人と同じように、発作のない生活を送れるようになってきています。
それを目標に、毎日を頑張って生きていきましょう。

私も頑張ろう。

喘息をコントロールするために、喘息のことをしっかり知らなくてはいけません。
敵を知らずしては戦えませんからね。そのために、このブログが役に立てばうれしいです。




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